Lactoferrin

Beschreibung

Lactoferrin ist ein eisenbindendes Glykoprotein (aus der Familie der Transferrine), das im menschlichen Körper von neutrophilen Granulozyten (weißen Blutkörperchen) und vom Schleimhautephitel synthetisiert wird. Der Name Lactoferrin bezieht sich auf die Quelle, in der Lactoferrin zum ersten Mal nachgewiesen wurde (Kuhmilch), und die Fähigkeit von Lactofer-rin, freie Eisenionen über einen weiten Bereich von pH-Werten stark zu binden. 

Wirkung

Von Natur aus ist Lactoferrin in einer hohen Konzentration im (menschlichen) Kolostrum (7 g/l) und in der Muttermilch (1-2 g/l) und in geringer Konzentration in (exokrinen) Sekreten wie Trä-nen, Speichel, Galle, Pankreassaft, Urin, Samenflüssigkeit, vaginalem Schleim und Schleim der Nasenhöhle, Lunge und des Magen-Darm-Traktes enthalten [1-3]. Das Glykoprotein ist ein wertvoller Bestandteil der (angeborenen, nicht-spezifischen) ersten Verteidigungslinie gegen pathogene Mikroorganismen, die versuchen, durch die Schleimhäute in den Körper einzu-dringen. Darüber hinaus hat Lactoferrin die Aufgabe, den entzündlichen Prozess zu begren-zen, Gewebeschäden zu minimieren und eine systemische Entzündung zu verhindern [1,3,5,6]. Das multifunktionale Eiweiß besitzt unter anderem antimikrobielle, abwehrstärkende, immun-modulierende, entzündungshemmende, antioxidative und schleimhautstärkende Eigenschaf-ten und reguliert die Aufnahme und den Transport von Eisen. Die starke antimikrobielle Aktivi-tät von Lactoferrin gegen eine Vielzahl von Bakterien, Viren, Hefen, Pilzen und Parasiten ist gut dokumentiert [1,3,5,7-10]. 

  

Supplementierung mit (Apo-) Lactoferrin

Normalerweise nimmt der Mensch nur in der Zeit nach der Geburt signifikante Mengen (Apo-) Lactoferrin mit der Muttermilch auf. Muttermilch enthält bis zu 15 % Lactoferrin (Kuhmilch ent-hält nur 0,2 Gramm Lactoferrin pro Liter) [4]. Molkenproteinisolat enthält etwa 0,5 % Lactofer-rin. Seit einigen Jahren ist es möglich, hochdosierte Lactoferrin-Präparate (aus Kuhmilch) her-zustellen, die zur Ergänzung des vom Körper selbst produzierten Lactoferrins eingenommen werden können. 

  

Lactoferrin ist relativ resistent gegen proteolytischen Abbau. Ein Teil des Lactoferrins wird nach der oralen Einnahme im Magen und Dünndarm von Proteasen in Peptide wie Lactoferricin und Lactoferrampin aufgespalten. Diese Peptide haben eine womöglich noch stärkere anti-mikrobielle Wirkung als das eigentliche Lactoferrin [1-3]. 

  

Biologische Wirkungen und Wirkungsmechanismus

Lactoferrin (einschließlich der Metaboliten Lactoferricin und Lactoferrampin) besitzt eine star-ke bakteriostatische und bakterizide Wirkung gegen gramnegative und grampositive Bakte-rien (einschließlich Helicobacter sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella dysenteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus sp., Clostridium sp., Le-gionella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Micrococcus sp., Vibrio sp., Shigella, Proteus vulgaris) [1,2,4,9]. Dies wurde in einer Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen nachgewiesen. Lactofer-rin ist auch gegen antibiotikaresistente Bakterien wirksam [1,6]. 

Die bakteriostatische Aktivität von Lactoferrin ist das Ergebnis des Einfangens von Eisenteil-chen (Fe3+) aus der Umgebung, sodass das Bakterienwachstum und die Expression von Viru-lenzfaktoren stark gehemmt werden [1,2,4,5,10]. Die bakterizide Aktivität wird der direkten Wechselwirkung von Lactoferrin mit der Außenseite der Bakterie zugeschrieben. Im Jahr 1988 stellten Forscher fest, dass Lactoferrin die äußere Membran von gramnegativen Bakterien durch Bindung an Lipopolysaccharid (LPS) ernsthaft beschädigt, mit Zelllyse als Folge [1,4,5,10]. Durch die Schädigung der bakteriellen Membran erhöht Lactoferrin die Wirksamkeit natürlicher antibakterieller Substanzen wie Lysozym und pharmazeutischer Antibiotika wie Rifampicin [1,10]. Außerdem besitzt Lactoferrin die Fähigkeit, die Anhaftung von Bakterien an Wirtszellen zu verhindern [1,2]. Besonders bei chronischen Infektionen zeigen Bakterien die Tendenz, einen Biofilm zu bilden (eine geordnete, stark haftende Schicht von Bakterien auf einer Schleimhautoberfläche), durch die sie nur sehr schwer zu bekämpfen sind. Bei Patienten mit Mukoviszidose bilden sich zum Beispiel Biofilme der Bakterienart Pseudomonas aeruginosa. Lactoferrin hemmt (durch das Wegfangen von Eisen) die Bildung von Biofilmen von P. aerugi-nosa in einer wesentlich niedrigeren Konzentration, als notwendig ist, um die Bakterien in ih-rem Wachstum zu hemmen oder abzutöten [2,10]. 

In Tierversuchen wurde die Wirksamkeit von Lactoferrin bei Mageninfektionen mit Helicobac-ter pylori, systemischen Infektionen mit Staphylococcus aureus und Harnwegsinfektionen mit Escherichia coli nachgewiesen. [3] In Studien am Menschen wurde festgestellt, dass Lactofer-rin die Besiedlung der Magenwand durch Helicobacter pylori hemmt; außerdem erhöht Lac-toferrin (200 mg täglich) die Wirksamkeit der Triple-Therapie (zwei Antibiotika und ein Proto-nenpumpenhemmer) [8,10-13]. Die Triple-Therapie war bei 71 bis 77 % der Probanden wirksam zur Beseitigung der Helicobacter-Bakterien, mit Lactoferrin erhöhte sich die Wirksamkeit der Eradikationstherapie auf 100 % [13]. 

   

Antivirale Aktivität

Lactoferrin besitzt eine starke antivirale Wirkung gegen eine Vielzahl von RNA- und DNA-Viren, die Menschen und Tiere angreifen (unter anderem Rotavirus, Herpesvirus (Typen 1 und 2), Hepatitisvirus (Typ B, C und G), Influenzavirus, HIV, Hantavirus, Poliovirus, Adenovirus, Enterovi-rus, humanes Cytomegalovirus und humanes Respiratory-Syncytial (RS)-Virus) [1,2,9,10]. Dabei spielen mehrere Wirkungsmechanismen eine Rolle [1,10]:

  • Lactoferrin kann verhindern, dass ein Virus Kontakt mit einer Körperzelle herstellt und in sie eindringt, indem es sich an Eiweiße des Virus bindet oder an Rezeptoren der Wirts-zelle wie zum Beispiel Heparansulfat (nachgewiesen für Poliovirus Typ 1, Herpes simplex Typ I und II und Cytomegalovirus). 
  • Lactoferrin hemmt die Virusreplikation in der Wirtszelle (nachgewiesen für Hepatitis-C-Virus, HIV und Rotavirus). 

  

In Tierversuchen hatte Lactoferrin (orale Verabreichung) eine günstige Wirkung auf den Ver-lauf einer viralen Hautinfektion (Herpes) und Lungenentzündung (Influenzavirus) [3]. In Studien am Menschen wurde die Wirksamkeit von Lactoferrin unter anderem bei Gastroenteritis (Rotavirus) und chronischer Hepatitis C nachgewiesen [1,4,8,14,15]. 

Lactoferrin besitzt eine synergistische antivirale Wirkung in Kombination mit Zidovudin (gegen HIV-1), Cidofovir (gegen Cytomegalovirus), Acyclovir (gegen Herpes simplex Typ 1 und 2) sowie Interferon und Ribavirin (gegen Hepatitis C-Virus) [1,10,16]. 

  

Antimykotische und antiparasitäre Wirkung

Lactoferrin bedroht neben Bakterien und Viren auch Hefen, Pilze (darunter Candida sp., As-pergillus fumigatus und Trichophyton) und Parasiten (Pneumocystis carinii, Entamoeba histoly-tica, Plasmodium sp., Giardia und Toxoplasma gondii) in ihrem Fortbestand [6,8-10,17]. Bei Pilzen wirkt Lactoferrin dabei vermutlich auf die gleiche Weise wie bei Bakterien: Hemmung der Vermehrung durch das Wegfangen von Eisenteilchen und/oder Verursachung von Zellly-se durch Destabilisierung der Zellmembran [1,10]. Die antiparasitäre Aktivität ist mit der antivi-ralen Aktivität vergleichbar. Es wird vermutet, dass Lactoferrin die Haftung bestimmter Parasi-ten an Wirtszellen hemmt. Weiterhin hat sich gezeigt, dass Lactoferrin die Vermehrung intra-zellulärer Parasiten wie Toxoplasma gondii in Wirtszellen hemmt. Lactoferrin verfügt über eine additive oder synergistische Wirkung in Kombination mit regulären antimykotischen Medika-menten (Clotrimazol, Fluconazol) und Antiparasitika [1,10]. 

  

Stärkung des Immunsystems und der Immunmodulation

Neben der direkten antimikrobiellen Aktivität stimuliert Lactoferrin das Immunsystem des Wirts [2,10]. Lactoferrin moduliert nach oraler Einnahme sowohl (vor Ort) die intestinale Immunant-wort als auch (indirekt) die systemische Immunantwort (durch Migration von Immunzellen und die Verlagerung von Cytokinen über den Blutkreislauf) [1,3,5]. Im Dünndarm bindet sich Lact-oferrin an Rezeptoren von Epithelzellen und Immunzellen in der Darmwand, zum Beispiel an dendritische Zellen und Lymphozyten. Lactoferrin wird in die Zellen aufgenommen und/oder aktiviert die Transkription bestimmter Gene. Lactoferrin [1-5,8,18,19]:

  • aktiviert NK (Natural-Killer)-Zellen und LAK (Lymphokin-aktivierte-Killer)-Zellen;
  • stimuliert die Aktivität von neutrophilen Granulozyten;
  • erhöht die Zytotoxizität von Makrophagen;
  • reguliert die Produktion von Cytokinen (stimuliert die Produktion von IL-18, IL-12, IL-4 und/oder IL-10 und hemmt die Produktion von IL-1beta, IL-2 und/oder IL-6);
  • stärkt das mukosale Immunsystem;
  • stimuliert den CSF (Colony-Stimulating-Factor) und die Bildung und Differenzierung von weißen Blutkörperchen (Myelopoese);
  • fördert die Differenzierung und Aktivität von B-Lymphozyten, T-Helfer-Zellen, T-Lymphozyten und dendritischen Zellen.

  

In Studien am Menschen wurde bewiesen, dass eine relativ geringe Dosis von Lactoferrin (40, 100 oder 200 mg/Tag) auch bei gesunden Probanden eine signifikante immunmodulierende Wirkung zeigt und unter anderem zur Aktivierung von T-Zellen und zur Regulierung der Produk-tion von TNF-alpha und IL-6 durch periphere mononukleäre Blutzellen führt [5,8]. Lactoferrin stimuliert das Immunsystem gegen Infektionen, fördert ein gesundes Immungleichgewicht und hält Entzündungen unter Kontrolle. Die entzündungshemmende, antioxidative und im-munmodulatorische Aktivität von Lactoferrin trägt dazu bei, dass (akute) Infektionskrankhei-ten nicht außer Kontrolle geraten. Tierstudien haben gezeigt, dass Lactoferrin gegen che-misch induzierte entzündliche Darmerkrankungen und rheumatoide Arthritis schützt. Klinische Studien am Menschen sind erforderlich, um festzustellen, ob eine Supplementierung mit Lact-oferrin bei chronisch-entzündlichen Krankheit von Nutzen ist [2,5]. 

  

Antiallergische Wirkung

Weiterhin liegen Hinweise darauf vor, dass Lactoferrin allergische Reaktionen durch das Weg-fangen von Eisen und das Hemmen der Expression von Entzündungsmediatoren wie zum Bei-spiel TNF-alpha, IL-1 beta, IL-6 und IL-8 [1,7] inhibiert. In einem Tiermodell für Asthma hemmte (eingeatmetes) Lactoferrin eine durch Pollen ausgelöste allergische Reaktion mit signifikanter Abnahme von oxidativem Stress in bronchialen Epithelzellen und Verringerung der Menge von Entzündungszellen (eosinophile Granulozyten) und schleimproduzierenden Zellen in den Atemwegen und der Nasenhöhle [7]. Eine Supplementierung mit Lactoferrin beeinflusste noch 24 Stunden nach dem Kontakt mit dem Allergen die entzündliche Reaktion; allerdings war die Wirkung der Supplementierung am größten, wenn sie gleichzeitig mit dem Allergen aufgenommen wurde. Darüber hinaus wurde durch In-vitro-Studien gezeigt, dass Lactoferrin die durch Ig-E stimulierte Histaminfreisetzung aus Mastzellen (der Haut) hemmt [7]. 

  

Antioxidative Wirkung

Lactoferrin ist ein nicht-enzymatisches Antioxidans. Durch die Eisenchelatbildung in Körperflüs-sigkeiten und entzündeten Bereichen wirkt Lactoferrin (eiseninduziertem) oxidativen Stress entgegen und schützt die Zellen vor (irreversiblen) oxidativen Schäden und Apoptose [1,8]. Das Eisen steht von da an auch nicht mehr für die Vermehrung von Mikroorganismen zur Ver-fügung. Lactoferrin transportiert Eisen zu den Makrophagen des retikuloendothelialen Sys-tems, wo es in Form von Ferritin gespeichert wird [5]. 

  

Förderung gesunder Darmflora

Supplementierung mit Lactoferrin trägt durch ihre Wirkung gegen pathogene Mikroorganis-men dazu bei, die Zusammensetzung der Darmflora zu verbessern. Probiotische Bakterien sind gegenüber der antimikrobiellen Wirkung von Lactoferrin kaum empfindlich. Säuglingsnahrung mit 1 g/l Lactoferrin sorgt bei Babys für eine fäkale Flora, in der probiotische Bifidobakterien dominieren, im Gegensatz zu Säuglingsnahrung, die wenig oder gar kein Lactoferrin enthält [3]. In Tierstudien wurde gezeigt, dass die orale Verabreichung von Lactoferrin eine ausge-wogene, gesunde Darmflora fördert, das Wachstum von Enterobacteriaceae, Streptococcus und Clostridium-Bakterien signifikant hemmt und auch die Translokation von Darmbakterien wie Enterobacteriaeceae hemmt. Bei Laboruntersuchungen wurde außerdem nachgewie-sen, dass Lactoferrin und Metaboliten (Peptide) von Lactoferrin eine stimulierende Wirkung auf das Wachstum von Bifidobakterien ausüben [2]. Lactoferrin stimuliert vermutlich nur das Wachstum von Bifidobakterien, die auf ihrer Oberfläche Rezeptoren für Lactoferrin besitzen. [20] 

  

Stimulation der Geweberegeneration

Es liegen starke Hinweise darauf vor, dass Lactoferrin die Proliferation und Differenzierung von Epithelzellen im Dünndarm stimuliert, wodurch die Gewebemasse zunimmt und Nährstoffe (auch Eisen) besser absorbiert werden können [2]. Lactoferrin übt wahrscheinlich nicht nur auf die Schleimhäute eine positive Wirkung aus, sondern auch auf Haut und Knochen [24]. In-vitro- und In-vivo-Studien deuten darauf hin, dass die äußerliche Anwendung von Lactoferrin die Wundheilung unterstützt und die Reorganisation der Kollagenmatrix durch die Stimulie-rung von Fibroblasten fördert [21]. In experimentellen Studien an erwachsenen Mäusen wurde nachgewiesen, dass die lokale Injektion von Lactoferrin zu einer beträchtlichen Verbesserung der Knochenbildung und Knochenqualität führt [22]. Lactoferrin hat in physiologischer Kon-zentration eine potente proliferative und anti-apoptotische Wirkung auf Osteoblasten und verhindert außerdem die Bildung von Osteoklasten. Lactoferrin übt eine stärkere Wirkung auf den Knochen aus als die Wachstumsfaktoren IGF-1 (Insuline-like-Growth-Factor 1) und TGF-beta (Transforming-Growth-Faktor beta) [22]. 

Indikationen

  • Vorbeugung gegen Infektionskrankheiten (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) bei ge-sunden Menschen und Vorbeugung gegen opportunistische Infektionen bei Men-schen mit einer (stark) geschwächten Widerstandskraft [1,3,5,8,9,23]; 
  • Ergänzende Behandlung akuter, chronischer und rezidivierender Infektionskrankheiten (Magengeschwüre, Magen-Darm-Infektionen, Kehlkopfentzündung, Infektionen der Atemwege, Grippe, Infektionen der Haut einschließlich Tinea corpis, HIV und Hepatitis) [1,3,8,9,16,19,24,25];
  • Verbesserung der Widerstandskraft bei älteren Menschen (deren Lactoferrinsynthese sich verringert hat) [23];
  • Verbesserung des Eisenstatus und der Eisenhomöostase [1,2,26,27];
  • Orale und intestinale Dysbiose [2,3];
  • Ergänzende Behandlung von chronischen, entzündlichen Erkrankungen unter ande-rem im Magen-Darm-Trakt [5];
  • Allergien [7].

Dosierung

Übliche Dosen sind 150 bis 750 mg Lactoferrin pro Tag; Dosen von bis zu 3 Gramm Lactoferrin pro Tag sind nicht ungewöhnlich [8,19,23]. Diese Dosierungen sind wahrscheinlich sicher: Ge-stillte Säuglinge nehmen monatelang 1 bis 2 Gramm Lactoferrin pro Tag zu sich [18]. Nah-rungsergänzungsmittel mit Lactoferrin sind zur oralen Einnahme bestimmt und können auch verwendet werden, um damit den Mund zu spülen oder zu gurgeln (bei Mund- und Rachen-infektionen) [24]. In der wissenschaftlichen Literatur werden auch andere Verabreichungs-formen beschrieben, mit denen Lactoferrin am gewünschten Ort appliziert werden kann (in-travenös oder durch lokale Injektion, äußerlich in Salbenform, in Form von Flüssigkeit, durch Inhalation oder als Vaginaldusche). Ungünstige Wechselwirkungen mit Lebensmitteln oder Medikamenten wurden nicht beschrieben. Lactoferrin besitzt eine positive additive oder sy-nergistische Wirkung in Kombination mit Antibiotika, Virostatika, Antimykotika und Antiparasiti-ka.

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